Intercambio de segmentos entre cromátides hermanas de un cromosoma, ya sea entre cromátidas hermanas de una tétrada meiótica o entre las de un cromosoma somático duplicado. Su frecuencia aumenta por la luz ultravioleta, las radiaciones ionizantes y otros agentes mutagénicos y es particularmente alta en el SINDROME DE BLOOM.

Cualquiera de los dos filamentos adyacentes longitudinales que se forman cuando un cromosoma eucariótico se duplica antes de la mitosis. Las cromátidas se mantienen unidas en el centrómero. Las cromátidas hermanas se derivan del mismo cromosoma.(Traducción libre del oiriginal: Singleton & Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2d ed)

Intercambio recíproco de segmentos que se encuentran en las correspondientes posiciones a lo largo de pares de CROMOSOMAS homólogos por rotura simétrica y nueva unión cruzada formando lugares de intercambio (ADN CRUCIFORME) que son determinados durante la SEGREGACIÓN CROMOSÓMICA. El intercambio se da normalmente durante la MEIOSIS pero también puede darse en ausencia de ésta, por ejemplo, en cromosomas bacterianos, cromosomas de organelas o cromosomas nucleares de células somáticas.

Anormal número o estructura de los cromosomas. Aberraciones cromosómicas pueden resultar en TRASTORNOS DE LOS CROMOSOMAS.

Agentes químicos que aumentan la velocidad de mutación genética interfiriendo la función de los ácidos nucléicos. Un clastógeno es un mutágeno específico que causa ruptura en los cromosomas.

Trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por ERITEMA telangiectásico de la cara, fotosensibilidad, ENANISMO y otras anomalías, y una predisposición para el desarrollo de cáncer. El gen del síndrome de Bloom (BLM) codifica una helicasa del ADN similar a RecQ.

Pruebas de sustancias químicas y agentes físicos para potencial mutagénico. Incluyen pruebas para microbios, insectos células de mamíferos y animales enteros.

Células sanguíneas blancas formadas en el tejido linfoide del cuerpo. El núcleo es redondo u ovoide con masas irregulares y gruesas de cromatina, mientras que el citoplasma es típicamente azul pálido con gránulos azurófilos (si existen). La mayoría de los linfocitos se pueden clasificar como T o B (con subpoblaciones en cada uno); o CÉLULAS ASESINAS NATURALES.

Antibiótico antineoplásico producido por el Streptomyces caespitosus. Es uno de los AGENTES ALQUILANTES bi o trifuncional causante de enlaces cruzados del ADN y la inhibición de la síntesis de ADN.

Un grupo de metilazirinopirroloindoledionas obtenidas de ciertas cepas de Streptomyces. Son antibióticos muy tóxicos utilizados como AGENTES ANTINEOPLASICOS en algunos tumores sólidos. La PORFIROMICINA y MITOMICINA son los miembros más útiles de este grupo.

Segregación ordenada de los CROMOSOMAS durante la MEIOSIS o la MITOSIS.

Nucleoproteínas, que en contraste con las HISTONAS, son insolubles en ácido. Participan en las funciones cromosómicas; por ejemplo, se unen selectivamente al ADN, estimulan la transcripción que produce la síntesis de ARN específico de los tejidos y sufre cambios específicos en respuesta a distintas hormonas o fitomitógenos.

Lesiones en el ADN que introducen distorsiones de su estructura normal intacta y que puede, si no se restaura, dar lugar a una MUTACIÓN o a un bloqueo de la REPLICACIÓN DEL ADN. Estas distorsiones pueden estar causadas por agentes físicos y químicos y se producen por circunstancias introducidas, naturales o no. Estas incluyen la introducción de bases ilegítimas durante la replicación o por desaminación u otra modificación de las bases; la pérdida de una base del ADN deja un lugar abásico; roturas de filamentos únicos; roturas de filamentos dobles; intrafilamentoso (DÍMEROS DE PIRIMIDINA) o uniones cruzadas interfilamentosas. El daño con frecuencia puede ser reparado (REPARACIÓN DEL ADN). Si el daño es grande, puede inducir APOPTOSIS.

Familia de helicasas de ADN relacionadas estructuralmente que desempeñan un papel esencial en el mantenimiento de la integridad del genoma. Las helicasas RecQ se descubrieron originalmente en E coli y son altamente conservadas a través de ambos organismos procariotas y eucariotas. Las mutaciones genéticas que dan lugar a la pérdida de la actividad helicasa RecQ da lugar a trastornos que están asociados con predisposición al CÁNCER y el envejecimiento prematuro.

La reconstrucción de una molécula de ADN de doble cadena continua sin defectos a partir de una molécula contenida en regiones dañadas. Los principales mecanismos de reparación son la reparación por extirpación, en la que las regiones defectuosas en una cadena son extirpadas y resintetizadas usando la información complementaria de pareamento de las bases que está en la cadena intacta.

Núcleos defectuosos producidos durante la TELOFASE de la MITOSIS o de la MEIOSIS por revestimiento de CROMOSOMAS o fragmentos de cromosoma derivados de cambios estructurales cromosómicos inducidos experimentalmente o espontáneos.

Producción de nuevos ordenamientos del ADN por varios mecanismos tales como variación y segregación, INTERCAMBIO GENÉTICO, CONVERSIÓN GÉNICA, TRANSFORMACIÓN GENÉTICA, CONJUGACIÓN GENÉTICA, TRANSDUCCIÓN GENÉTICA o infección mixta por virus.

Proteínas que controlan el CICLO DE DIVISIÓN CELULAR. Esta familia de proteínas incluye una gran variedad de clases, entre las que se encuentran las CINASAS DEPENDIENTES DE LA CICLINA, cinasas activadas por mitógenos, CICLINAS y FOSFOPROTEÍNA FOSFATASAS, así como sus presuntos sustratos, como las proteínas asociadas a la cromatina, las PROTEÍNAS DEL CITOESQUELETO y los FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN.

Nucleósido que sustituye la timidina en el ADN y actúa como antimetabolito. Produce rupturas en los cromosomas y se ha propuesto como agente antiviral y antineoplásico. Se le ha dado el estado de droga huérfana para ser utilizada en el tratamiento de tumores cerebrales primarios.

Un gas incoloro e inflamabe a temperatura y presión ambiente. El óxido de etileno es un bactericida, fungicida y un desinfectante esporicida. Es eficaz contra la mayoría de los micro-organismos, incluyendo los virus. Es utilizado para la fumigación de alimentos y tejidos y como agente para la esterilización gaseosa de fármacos y materiales quirúrgicos inestables al calor.

Fase de la división del núcleo celular después de la PROMETAFASE, en el que los CROMOSOMAS alinean a través del plano ecuatorial del APARATO FUSIFORME antes de la separación.

Tipo de divisaión del NÚCLEO CELULAR, mediante el que los dos núcleos hijos normalmente reciben dotaciones idénticas del número de CROMOSOMAS de las células somáticas de la especie.

Estructuras de las células procariotas o del núcleo de las células eucariotas que consisten en o contienen ADN el cual porta la información genética esencial de la célula. (Singleton & Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2d ed)

Una subfamilia en la familia MURIDAE, comprendendo los hámsteres. Cuatro de los géneros más comunes son Cricetus; CRICETULUS; MESOCRICETUS; y PHODOPUS.

Inducción y medida cuantitativa del daño cromosómico que conduce a la formación de micronúcleos (CROMOSOMA DEFECTUOSOS DEL MICRONÚCLEO)en células que han sido expuestas a agentes genotóxicos o a RADIACIÓN IONIZANTE.

Género de la familia Muridae constituido por once especies. C. migratorius, el hámster gris o armenio, y C. griseus, el hámster chino, son las dos especies utilizadas en la investigación biomédica.

Separasa es una proteasa cisteína similar a la caspasa, que desempeña un papel central en la activación de la ANAFASE mediante la separación de la subunidad SCC1/RAD21 del complejo de la cohesina. La cohesina sostiene juntas las CROMÁTIDAS hermanas durante la METAFASE y su separación da como resultado la segregación cromosómica.

Recombinasa Rec A que se encuentra en eucariotas. Rad51 se halla implicada en la REPARACIÓN de las roturas bicatenarias DEL ADN.

Los procesos mediante los cuales las dos cadenas de la doble hélice del ADN se separan, permitiendo que cada cadena actúe como plantilla para la síntesis de una cadena complementaria mediante el pareamiento de bases específicas. Comprende la replicación autónoma pero no la REPLICACION VIRAL.

Fase de la división del núcleo celular que sigue a laq METAFASE, en la que las CROMÁTIDES se separan y emigran a los polos opuestos del huso.

Parte estrangulada del cromosoma en la que se unen las cromátides y mediante la cual el cromosoma se une al huso durante la división celular.

Sustancias que aumentan el riesgo de NEOPLASIAS en seres humanos y animales. Incluyen tanto las sustancias químicas genotóxicas, que afectan directamente el ADN, como las sustancias químicas no genotóxicas, que inducen los neoplasias por otro mecanismo.

Compuestos orgánicos que incluyen un éter cíclico con tres anillos de átomos en su estructura. Se utilizan comúnmente como precursores para POLÍMEROS tales como las RESINAS EPOXI.

Un potente mutágeno y carcinógeno. Este compuesto y su metabolito 4-HIDROXIAMINOQUINOLINA-1-OXIDO se úne a los ácidos nucleicos. Inactiva a las bacterias pero no a los bacteriófagos.

Un fingicida agrícola de la clase de ditiocarbamatos. Tiene toxicidad relativamente baja y existe poca evidencia de lesiones en humanos a su exposición.

Cualquier cambio detectable y heredable en el material genético que cause un cambio en el GENOTIPO y que se transmite a las células hijas y a las generaciones sucesivas.

Un agente alquilante en el tratamiento contra el cáncer que puede también actuar como un mutágeno interfiriendo y causando daño al ADN.

Hidrocarburo líquido inflamable, tóxico y volátil, producto de la destilación del carbón. Es utilizado como solvente industrial en pinturas, barnices, lacas, gasolina, etc. El benceno causa daño agudo en el sistema nervioso central y daño crónico en la médula ósea y es carcinogénico. Fue utilizado antiguamente como parasiticida.

Polímero de desoxirribonucleótidos que es el material genético primario de todas las células. Los organismos eucarióticos y procarióticos contienen normalmente ADN en forma de doble cadena, aunque en varios procesos biológicos importantes participan transitoriamente regiones de una sola cadena. El ADN, que consiste de un esqueleto de poliazúcar-fosfato posee proyecciones de purinas (adenina y guanina) y pirimidinas (timina y citosina), forma una doble hélice que se mantiene unida por puentes de hidrógeno entre estas purinas y pirimidinas (adenina a timina y guanina a citosina).

Un líquido tóxico, incoloro con un fuerte olor aromático. Es utilizado para hacer gomas, polímeros y copolímeros y plásticos de poliestireno.

Dermatosis facial se refiere a un grupo diverso de condiciones dermatológicas que predominantemente afectan la piel de la cara, causando diversos síntomas como erupciones, lesiones, enrojecimiento o descamación.

Derivados y polímeros del estireno. Son utilizados en la manufactura de goma sintética, plásticos y resinas. Algunos de los polímeros forman las estructuras esqueléticas en los glóbulos de las resinas de intercambio iónico.

Proteínas obtenidas de las especies SACCHAROMYCES CEREVISIAE. La función de proteínas específicas de este organismo ha despertado un alto interés científico y se ha utilizado para derivar el conocimiento basico del funcionamiento de proteínas similares en eucariotas superiores.

Una tendencia creciente del GENOMA de adquirir MUTACIONES cuando varios procesos involucrados en la mantención y replicación del genoma son disfuncionales.

Exposición a agentes químicos, físicos o biológicos potencialmente dañinos que ocurre como resultado de la ocupación.

Tipo de división del NÚCLEO CELULAR, que se produce durante la maduración de las CÉLULAS GERMINATIVAS. A la duplicación de un único cromosoma (FASE S)le siguen dos divisiones sucesivas del núcleo celular, dando lugar a células hermanas con la mitad del número de CROMOSOMAS de las células paternas.

Securina está involucrada en el control de la transición metafase-anafase durante la MITOSIS. Se promueve el inicio de la anafase mediante el bloqueo de la función de la SEPARASA y la prevención de la proteolisis de la cohesina y la separación de la hermana de las CROMÁTIDES. La sobreexpresión de securina se asocia con TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA CELULAR y la formación de tumores.

Compleja serie de fenómenos que se producen entre el final de una DIVISIÓN CELULAR y el final de la siguiente y por la que el material celular se duplica y se divide en dos células hijas. El ciclo celular consta de la INTERFASE, que incluye la FASE G0, FASE G1, FASE S, FASE G2 y la fase de DIVISIÓN CELULAR.

Compuestos de azaciclopropano insaturados que son heterociclos de tres miembros de un átomo de nitrógeno y dos de carbono.

Proteínas que se encuentran en los núcleos de las células. No se confunden con las NUCLEOPROTEÍINAS que son proteínas conjugadas con ácidos nucleicos, que no están necesariamente presentes en el núcleo.

Estructuras de los núcleos de células humanas que contienen el material hereditario, el ADN. En el hombre existen normalmente 46 cromosomas, incluyendo los dos que determinan el sexo del individuo, XX para la hembra y XY para el macho. Los cromosomas humanos se clasifican en grupos.(Dorland, 27th ed)

Un compuesto furocumarínico que se encuentra en la naturaleza en varias especies de plantas, incluyendo la Psoralea corylifolia. Es una sustancia fotoactiva que forma ADUCTORES DE ADN en presencia de radiación ultravioleta A.

Cultivos celulares establecidos que tienen el potencial de multiplicarse indefinidamente.

Proteínas que catalizan la reversión del dúplex de ADN durante la replicación mediante la unión cooperativa para las regiones de cadena simple de ADN o para las regiones cortas de ADN dúplex que están experimentando apertura transitoria. Además las helicasas ADN son ATPasas dependientes de ADN que aprovechan la energía libre de la hidrólisis de ATP para trasladar los filamentos de ADN.

Compuestos químicos altamente reactivos que introducen radicales alquil en moléculas biológicamente activas evitando así su funcionamiento adecuado. Muchos se usan como antineoplásicos, pero la mayor parte son muy tóxicos, con acciones carcinogénicas, mutagénicas, teratogénicas e inmunosupresoras.También han sido usados como componentes de gases venenosos.

Células que se propagan in vitro en un medio de cultivo especial para su crecimiento. Las células de cultivo se utilizan, entre otros, para estudiar el desarrollo, y los procesos metabólicos, fisiológicos y genéticos.

Grandes complejos de multiproteínas que unen los centrómeros de los cromosomas a los microtúbulos del huso acromático durante la metafase en el ciclo celular.

Especie del género SACCHAROMYCES, familia Saccharomycetaceae, orden Saccharomycetales, conocido como levadura del 'panadero' o del 'cervecero'. La forma seca se usa como suplemento dietético.

Un agente antineoplásico alquilante no específico para la fase del ciclo celular. Es utilizado en el tratamiento de tumores cerebrales y varias otras neoplasias. Se puede anticipar razonablemente que esta sustancia es un carcinógeno de acuerdo al Cuarto Reporte Anual sobre Carcinógenos (NTP 85-002, 1985).

La parte del espectro electromagnético que está inmediatamente debajo del rango visible y se extiende hasta las frecuencias de rayos x. Las longitudes de ondas más largas (rayos cercanos a UV, o bióticos, o vitales) son necesarias para la síntesis endógena de la vitamina D y también son conocidos como rayos antirraquíticos; las longitudes de onda más cortas, ionizantes, (rayos lejanos de UV, o abióticos, o extravitales) son viricidas, bactericidas, mutagénicos y carcinogénicos y se emplean como desinfectantes.

Radiación electromagnética emitida que penetra cuando los electrones orbitales internos de un átomo son excitados y liberan energía radiante. Las longitudes de onda de los rayos X van de 1 pm a 10 nm. Los rayos X de energía más alta son mas duros que los rayos X de longitud de onda más cortas. Los rayos X blandos o rayos Grenz son menos enérgicos y más largo en longitud de onda. El extremo corto de longitud de onda del espectro de rayos X se solapa con la gama de los RAYOS GAMMA de longitud de onda. La distinción entre los rayos gamma y los rayos X se basa en su fuente de radiación.

Proteína de unión del ADN que interviene en la REPARACIÓN DE ADN de doble filamento y en la RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA.

Estructuras dentro del núcleo de las células fungosas que consisten de o que contienen ADN y son portadoras de la información genética esencial a la célula.

Interrupciones en la columna azucar-fosfato del ADN, que afectan a cada una de las cadenas y al mismo nivel.

Compuestos orgánicos que contienen un anillo de BENCENO unido a un grupo de flavona. Algunos de estos son potentes inhibidores de la arilhidrocarburo hidroxilasa. También pueden inhibir la unión de los ÁCIDOS NUCLEICOS a los BENZOPIRENOS y compuestos relacionados. La designación incluye todos los isómeros; el isómero 7,8- se encontró con mayor frecuencia.

Un azúcar derivado de la D-glucosa en la cual el átomo de carbono aldehídico y el átomo de carbono que porta el grupo hidroxilo primario son oxidados a grupos de ácido carboxílico.

Fármacos que reducen la frecuencia o la tasa de mutaciones espontáneas o inducidas, independientemente del mecanismo implicado.

Un agente alquilante biológico que ejerce sus efectos citotóxicos mediante la formación de ADUCTOS DE ADN y de enlaces cruzados de ADN, inhibiendo de este modo las células que proliferan rápidamente. El clorhidrato es un agente antineoplásico utilizado para el tratamiento de la ENFERMEDAD DE HODGKIN y del LINFOMA.

Estructura de microtúbulos que se forman durante la DIVISIÓN CELULAR. Consta de dos POLOS DEL HUSO y conjuntos de MICROTÚBULOS que pueden incluir los microtúbulos astrales, polares y cinetocoros.

Proteínas que se unen al ADN. La familia incluye proteínas que se unen tanto al ADN de una o de dos cadenas y que incluyen también a proteínas que se unen específicamente al ADN en el suero las que pueden utilizarse como marcadores de enfermedades malignas.

Combustible volátil inflamable (hidrocarburos líquidos) derivado del petróleo crudo por procesos tales como los de destilación, reforma, polimerización, etc.

Lapso de viabilidad de una célula, caracterizado por la capacidad de realizar determinadas funciones tales como metabolismo, crecimiento, reproducción, alguna forma de respuesta y adaptabilidad.

Alteración congénita que afecta a todos los elementos de la médula ósea, dando lugar a ANEMIA, LEUCOPENIA y TROMBOPENIA y asociandose con malformaciones cardíacas, renales y de las extremidades, así como con cambios pigmentarios dérmicos. Una característica de esta enfermedad es la ROTURA CROMOSÓMICA espontánea, junto a una predisposición a la LEUCEMIA. Al menos hay 7 grupos complementarios en la anemia de Fanconi: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG y FANCL (Adaptación del original: Online Mendelian Inheritance in Man, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=227650, August 20, 2004).

Contaminantes del aire que se hallan en el área de trabajo. Habitualmente son producidas por la naturaleza específica de la ocupación.

Grupo de hidrocarburos de anillo condensado.

Agente antineoplásico utilizado también como un anestésico veterinario. Ha sido también utilizado como un intermediario en la síntesis orgánica. Se sospecha que el uretano sea un carcinógeno.

Elastómero polimérico de alto peso molecular, derivado del jugo lechoso (LÁTEX) de la HEVEA brasiliensis y de otros árboles y plantas. Es una sustancia que puede estirarse a temperatura ambiente al menos al doble de su longitud original y luego de liberarla de la tensión, retraerse rápidamente y recuperar sus dimensiones originales, completamente. La goma sintética se confecciona a partir de muchos productos químicos diferentes, entre los que se incluyen el ESTIRENO, ACRILONITRILO, etileno, propileno e isopreno.

Subcampo de la acústica que estudia el rango de radiofrecuencias más altas que las ondas del SONIDO (por encima de 20 kilohertzios), pero generalmente restringido a las frecuencias superiores a 500.000 hertzios. La radiación ultrasónica es utilizada de manera terapéutica(DIATERMIA y TERAPIA POR ULTRASONIDO) para producir CALOR y destruir los tejidos de forma selectiva. También se utiliza en diagnóstico, por ejemplo, la ULTRASONOGRAFÍA, ECOENCEFALOGRAFÍA y la ECOCARDIOGRAFÍA, para visualizar el eco recibido de los tejidos irradiados.

La alineación de CROMOSOMAS en las secuencias homólogas.

El monitoreo del nivel de toxinas, contaminantes químicos, contaminantes microbianos u otras sustancias nocivas en el medio ambiente (suelo, aire y agua), lugar de trabajo o en los cuerpos de personas y animales presentes en ese entorno.

Una tendencia creciente de adquirir ABERRACIONES DE CROMOSOMAS cuando varios procesos involucrados en la replicación cromosómica, reparación, o segregación son disfuncionales.

Alteración química de una substancia exógena mediante un sistema biológico o dentro de él. La alteración puede inactivar el compuesto o producir un metabolito activo a partir de un compuesto precursor inactivo. Las alteraciones pueden dividirse en FASE I DE LA DESINTOXICACIÓN METABÓLICA y FASE II DE LA DESINTOXICACIÓN METABÓLICA.

Radiación electromagnética de alta energía, penetrante y emitida desde los núcleos atómicos durante la DESINTEGRACIÓN NUCLEAR. El rango de longitudes de onda de la radiación emitida es de 0,1-100 pm, por lo que se superpone con las longitudes de onda menores y de mayor energía de los RAYOS X. La distinción entre los rayos gamma y los rayos X se basa en su fuente de radiación.

LINEA CELULAR derivada del ovario del hámster chino, Cricetulus griseus (CRICETULUS). La especie es una favorita para los estudios citogenéticos debido a su pequeño número de cromosomas. La línea celular ha brindado sistemas modelos para el estudio de las alteraciones genéticas en células cultivadas de mamíferos.

Un derivado nitrosoguanidina con potentes propiedades mutagénicas y carcinogénicas.

La sección terminal de un cromosoma que tiene una estructura especializada y que está involucrada en la replicación y estabilidad cromosómica. Se cree que su longitud es de varios cientos de pares de bases.

Grupo de enzimas que catalizan la hidrólisis del ATP. La reacción de hidrólisis usualmente es acoplada con otra función, tal como transportar Ca(2+) a través de la membana. Estas enzimas pueden ser dependientes de Ca(2+), Mg(2+), aniones, H+, o ADN.

Un estrógeno sintético no esteroideo utilizado en el tratamiento de las alteraciones menopáusicas y postmenopáusicas. Fue también utilizado antiguamente como un promotor del crecimiento en animales. De acuerdo al Cuarto Reporte Anual de Carcinógenos (NTP 85-002, 1985), el dietilestilbestrol ha sido listado como un carcinógeno conocido.

Un agente antineoplásico con propiedades alquilantes. Actúa también como un mutágeno al dañar el ADN y es utilizado experimentalmente por ese efecto.

Mapeo del CARIOTIPO de una célula.

Productos de reacciones químicas que conllevan la adición al ADN de grupos químicos exógenos.

Relación entre la dosis de una droga administrada y la respuesta del organismo a la misma.

Tipo de HIBRIDACION IN SITU en que las secuencias dianas se tiñen con colorante fluorescente de manera que se pueda determinar su localización y tamaño mediante el empleo de microscopía fluorescente. Esta coloración es lo suficientemente distintiva como para que la señal de hibridización pueda ser vista tanto en las difusiones de la metafase como en los núcleos de la interfase.

Tejido blando que llena las cavidades de los huesos. Hay dos tipos de médula ósea, la amarilla y la roja. La médula amarilla se encuentra en las cavidades grandes de los huesos largos y está constituida fundamentalmente por adipocitos y unas pocas células sanguíneas primitivas. La médula roja es un tejido hematopoyético y es el sitio de producción de los eritrocitos y leucocitos granulares. La médula ósea está constituida por una red de tejido conjuntivo que contiene fibras en forma de malla y esa malla está llena de células de la médula.

Descripciones de secuencias específicas de aminoácidos, carbohidratos o nucleótidos que han aparecido en lpublicaciones y/o están incluidas y actualizadas en bancos de datos como el GENBANK, el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), la Fundación Nacional de Investigación Biomédica (NBRF) u otros archivos de secuencias.